Za vrijeme studija putovao je motociklom po cijeloj Južnoj Americi. Prešao je hiljade kilometara i svoja iskustva opisao u Motociklističkim dnevnicima koji su kasnije postali bestseller New York Timesa.Pri putovanjima se uvjerio u bijedu radnika i Indijanaca kriveći za to kapitaliste iz SAD-a i autoritarne režime koje su oni podupirali. To iskustvo ga je učinilo žestokim antiimperijalistom i marksistom.
Nakon sukoba s režimom Juana Perona napustio je Argentinu i sklonio se isprva u Gvatemalu, a zatim u Meksiko. Tamo je radio u bolničkom laboratoriju te povremeno kao slobodni fotograf. U Ciudad de Mexicu upoznaje Fidela Castra te se pridružuje njegovom revolucionarnom pokretu 26. jula koji je za cilj imao rušenje kubanskog režima diktatora Batiste. Iako je Che za cilj imao podizanje revolucije u čitavoj Latinskoj Americi to je ostavio za kasnije te se 1956. godine s Castrom i njegovim gerilcima iskrcao na Kubu. Nakon tri godine teških borbi Castro i Che Guevara pobjedonosno su ušli u Havanu 2. januara 1959. godine. U Fidelovoj vladi Che je bio njegova desna ruka te direktor kubanske banke i ministar industrije.
Godine 1965. daje ostavku na sve funkcije te kreće u ambiciozni plan širenja revolucije širom svijeta. Zajedno s nekoliko Kubanaca, u tajnosti je otišao u DR Kongo kako bi pokušao poduprijeti lokalne pobunjenike u revoluciji i širenju ustanka na cijeli kontinent. Ekspedicija je bila potpuni promašaj. Kongoanski pobunjenici su bili nedisciplinovani i bez stvarne želje za borbom. Nakon niza poraza Kubanci su bili prisiljeni pobjeći iz zemlje. Che Guevara se neko vrijeme skrivao u Tanzaniji i Pragu, a zatim je otišao u Boliviju da ostvari svoj stari san – podizanje revolucije koja će zahvatiti cijelu Latinsku Ameriku.
Ipak, zbog nedostatka podrške bolivijskih komunista i seljaka na koje je računao te efikasnosti državne vojske koja se uz američku podršku obučavala za borbu protiv komunizma, i ovaj pokušaj je završio potpunim neuspjehom. Guevara i nekolicina preživjelih bili su prisiljeni na bijeg od vojske pri čemu su gladovali, a njemu su nedostajali lijekovi za astmu. Ubrzo su se našli u okruženju, a u borbi je Che ranjen i zarobljen 8. oktobra 1967. Dan kasnije smaknut je iz poluautomatske puške. Tijelo mu je izloženo u bolnici grada Vallegrande, odsječene su mu šake (radi potvrde otisaka prstiju) i pokopan je u neoznačenom grobu kao i drugi poginuli gerilci. Godine 1997. otkrivena je lokacija Guevarinog groba pa su njegovi ostatci preneseni na Kubu.
Njegov zapis o borbama u Boliviji posmrtno je objavljen pod naslovom Bolivijski dnevnik, a napisao je i knjige Gerilsko ratovanje i Uspomene na revolucionarni rat.
Che Guevara je legendom postao već za života, a njegov revolucionarni pustolovni život s tragičnim krajem učinio ga je herojem i kultnom ličnošću generacije 1968., tj. studentske pobune na Zapadu te ikonom ljevice diljem svijeta, piše Dražen Krajcar sa portala Povijest.