Dobio je glavnu ulogu u detektivskoj TV drami 21 Jump Street (1987) i odmah je postao tinejdžerski idol. Imao je u sebi nešto što su nekada imali Marlon Brando, Montgomery Clift ili James Dean hladnu buntovničku strast. Tek četiri godine kasnije dobija prvu pravu filmsku ulogu i to, ni manje ni više, kod kralja treš filma Johna Watersa u njegovom mjuziklu “Cry Baby”.
Nastavio je da glumi u of-projektima kao što su: “Edvard Makazoruki”, “Šta muči Gilberta Grejpa” i “Ed Vud”. Istovremeno, njegova slava kultne ličnosti se uvećavala. Glumio je u filmu Emira Kusturice “Arizona Dream” (1993). Sa njim se pojavio jedne zime u Beogradu, da bi zajedno u SKC-u nastupili sa „Partibrejkersima“, grupom za koju je izjavio da je obožava. Formalno, bio je gost FEST-a.
Sa Jimom Jarmuschom snimio je “Mrtvog čovjeka” (1995), istinsko remek-djelo koje ga je predstavilo kao glumca neprolazne vrijednosti. Način na koji je odglumio imaginarni lik slavnog pjesnika Villiama Blakea svrstava se u antologiju sedme umjetnosti.
Od tada pa do danas Depp je snimao dva do tri filma godišnje, ostvarivši niz nezaboravnih uloga. Velike filmske nagrade su ga nažalost zaobišle. Svet su uglavnom više zanimali tračevi vezani za njegove ljubavnice poput Winona Ryder ili Kate Moss, Amber Heard ili za njegove probleme sa drogom i pićem, ili za njegove buntovničke izlive bijesa zbog kojih su stradali inventari mnogih svjetskih luksuznih hotela. U njujorškom „Mark hotelu“ polomio je stilski nameštaj vredan 10.000 dolara i proveo noć u zatvoru.
Kao reditelj se okušao 1997. godine filmom Hrabri.