Glumio je u kultnoj seriji Rowhide, gde ga je primetio italijanski reditelj Serđo Leone i ponudio mu ulogu u svom špageti-vesternu “Za šaku dolara” (1964). Poslije velikog uspjeha filma snimio je dva fantastična nastavka “Za dolar više” (1965) i “Dobar, loš, zao” (1966).
Nakon karijere u Italiji počeo je da dobija uloge u američkim produkcijama. Kada je 1971. godine odigrao ulogu inspektora u filmu “Prljavi Hari”, postao je jedna od najvećih filmskih zvezda. Uz serijal o opasnom detektivu Harry Callahanu, napravio je i nekoliko legendarnih uloga u filmovima “Odmetnik Josey Wales” i “Obesite ih visoko”.
Hladnokrvni način na koji izgovara legendarne replike kao Callahan ili Džozi Vels zadužio je mnoge generacije glumaca.
Kasnih osamdesetih glumi odlične uloge u filmovima “Ruki” i “Pink kadilak”. Režirao je niz filmova među kojima su najpoznatiji: “Ptičica”, “Neoprošteno”, “Savršen svet”, “Mistična rijeka”, “Djevojka od milion dolara”, “Mostovi okruga Medison”, “Zastave naših otaca” i “Pisma sa Ivo Džime”.
Često se previđa da je od 1971. do danas Eastwood režirao čak 31 film.
Dobitnik je dva Oskara za najbolju režiju – za filmove “Neoprošteno” (1992) i “Devojka od milion dolara” (2004).